咖啡因攝取的影響並非以約 5 小時的半衰期衰減
這篇文章挑戰了咖啡因影響力是以 5 小時半衰期衰減的普遍觀點，並解釋其主要代謝物副黃嘌呤同樣具有活性，這使得實際的刺激作用持續時間比許多人想像的要長得多。
認識狀態： 對整體概況有信心，但關於咖啡因與副黃嘌呤（paraxanthine）相對效力的定量數據存在顯著的不確定性。
內容提要： 攝取咖啡因後的影響持續時間比許多人想像的要長。副黃嘌呤某種程度上就像是那種「表現符合大眾對咖啡因誤解」的咖啡因。
你可能聽說過，咖啡因是透過阻斷腺苷受體（adenosine receptors）來發揮其心理刺激作用的。深入研究後，這符合我的理解。我也猜測，就你對咖啡因作用持續時間的認知而言，你可能認為它會以約 5 小時的半衰期衰減。我以前也是這麼想的，而且我見過的每一個效果持續時間計算器也都這麼假設（甚至連這個基於包含晝夜節律影響的複雜模型的高級計算器也是如此）。但這部分很可能是錯的。
循環中的咖啡因極少被直接排出。^([1]) 相反，它會被轉化（代謝）成其他類似的分子（初級代謝產物），這些分子本身會經歷進一步的代謝步驟（轉化為次級、三級等代謝產物），直到變成可以被有效排出的形式。
重要的是，初級代謝產物也會阻斷腺苷受體。特別是，循環中超過 80% 的咖啡因會代謝成副黃嘌呤，而副黃嘌呤與腺苷受體的結合親和力與咖啡因本身相當。^([2]) 隨後，副黃嘌呤在代謝成其他幾種物質的過程中，也有其自身的 3-5 小時半衰期。
由於副黃嘌呤是目前最主要的初級代謝產物，且其進一步的代謝產物大多壽命極短或對腺苷受體的親和力較差，我們可以有效地使用一個簡化模型：咖啡因 ⟶ 副黃嘌呤 ⟶ 消除。其結果是一個有效濃度曲線，具有更寬的峰值和更緩慢的下降——假設副黃嘌呤和咖啡因效力相等，達到峰值有效濃度一半所需的時間大約是簡單消除模型的兩倍。當我說「有效濃度」時，我指的是產生相同效果所需的咖啡因濃度。
下方是一個模擬器，模擬了攝入 100 毫克咖啡因或副黃嘌呤後的代謝情況（完整版連結）。請注意，副黃嘌呤的相對效力是可以調整的；我不確定在 4 倍範圍內它與咖啡因相比如何（見相對效力章節）。
副黃嘌呤補充劑
如果上述模型正確，副黃嘌呤本身就像是一種「表現符合我以前對咖啡因誤解」的咖啡因。與咖啡因相比，直接使用副黃嘌呤作為刺激劑將具有兩個主要的差異/優勢：
- 效果消失得快得多，這意味著你可以在當天較晚的時候服用，而不會對睡眠產生太大影響（或者在早上服用而不會影響午睡）。
- 對於特定的峰值刺激水平，你產生的耐受性可能較低，因為活性分子不會停留那麼久（這其實只是第一點的另一個推論）。^([3])
（它也可能有一些其他差異，例如略微不同的效果特徵。）
在美國，你可以買到副黃嘌呤本身作為補充劑（我相信它是最近在 2022 年才開始供應的）。在過去幾週裡，我斷斷續續地使用 100 毫克膠囊。^([4]) 一些初步印象：
- 早上服用一兩顆膠囊，其提神效果與早上喝一兩杯咖啡相似。
- 我有幾次在下午 4-5 點左右服用一顆膠囊，這並沒有干擾我在晚上 10-11 點入睡。
- 在晚上 7 點服用一顆膠囊給了我足夠的精力在晚上做些工作，且沒有干擾我在晚上 11:30 入睡。
- 主觀上，100 毫克副黃嘌呤的峰值效果感覺與 100 毫克咖啡因相似或更弱，而 200 毫克副黃嘌呤感覺比 100 毫克咖啡因更強。
- 效果似乎在給藥後一小時內達到峰值（可能是 30-45 分鐘）。
- 當我在早上服用副黃嘌呤時，有時會在給藥後 2-3 小時感到一點精力崩潰（energy crash），但在下午/晚上服用時則不會。
在美國銷售的補充劑似乎專門使用 enfinity 品牌的副黃嘌呤，這可能是因為他們持有關於將副黃嘌呤用作補充劑的非常廣泛的專利。^([5]) 在他們的網站上，他們強調副黃嘌呤比咖啡因具有更「乾淨」的效果，據稱更安全，且半衰期較短，不受咖啡因代謝緩慢的影響。^([6]) 「稍短的半衰期」這一說法其實淡化了重點：由於缺乏活性的下游代謝產物，它的有效持續時間實際上短得多。他們在主頁上也沒有提到減少耐受性的問題（儘管在 常見問題解答 中有提到）。
副黃嘌呤與咖啡因相比，效力究竟如何？
我所說的「效力」是指對腺苷受體的結合親和力。結合親和力 (Ka) 等於配體在某一時間點與特定受體結合的機率比（odds ratio）除以配體的濃度（因為機率比與配體濃度成正比）。^([7]) 如果一種物質的親和力是另一種的兩倍，你只需要一半的量就能獲得相同的受體佔用率。
腺苷受體有四種亞型：A1、A2A、A2B、A3。咖啡因的心理刺激作用被認為是透過阻斷 A1 和 A2A 受體介導的，其中 A1 受體可能更為重要。我驚訝地發現，咖啡因和副黃嘌呤對人類 A1 和 A2A 受體的親和力在文獻中並沒有明確的定論。以下是我研究後的總結：
- 在大多數對多個物種進行估計的研究中，副黃嘌呤對 A1 和 A2A 的親和力約為咖啡因的 1.5-2 倍。
- 副黃嘌呤對人類 A1 和 A2A 受體的親和力，我只找到一項研究進行了測量。
- 該結果與副黃嘌呤具有約 2 倍咖啡因親和力的說法一致。
- 該研究使用了與大多數其他研究（放射性配體結合法）不同的估計實驗方法（腺苷-cAMP 劑量反應曲線）。
- 人類受體是由 CHO 細胞（一種易於操作的倉鼠細胞系）表達的。
- 咖啡因對 A1 和 A2A 親和力的人類測量值分別在 5 倍和 20 倍的範圍內波動。^([8])
- A1 的 5 倍範圍似乎確實反映了真實報告的測量值，而我對 A2A 的 20 倍範圍則不太確定（例如，可能是在那個巨大的連結表格中誤報了最極端的值）。
從以上情況來看，我們可以初步猜測副黃嘌呤作為刺激劑的效力是咖啡因的 1.5-2 倍，同時注意到測量結果似乎到處都是。這與我目前為止的主觀體驗相反，同等劑量的副黃嘌呤感覺與咖啡因相似或更弱。一些假設：
- 我的主觀印象不可靠。
- 相關受體在人類大腦中的表現與這些研究中使用的測定條件不同。
- 測量結果到處都是，這暗示了環境條件會產生巨大差異。
- A1/A2A 拮抗模型不完整。
- 例如：我的印象是由於副黃嘌呤缺乏咖啡因除了主要刺激作用之外的其他主觀效果。
- 例如：咖啡因具有由非 A1/A2A 路徑介導的額外刺激作用。
- 由於某種原因，被吸收的副黃嘌呤到達大腦 A1/A2A 受體的量較少。
- 生物利用度（吸收率）比咖啡因差。
- 副黃嘌呤的峰值效果因吸收較慢而降低。
- 我對此表示懷疑：主觀上效果似乎很快達到峰值（給藥後約 30-45 分鐘），且消失得相當快（幾小時）。
- 膠囊中的副黃嘌呤含量低於聲稱的含量。
結語
我建議嘗試將副黃嘌呤作為刺激劑。對我個人而言，目前有兩個突出的使用場景：
- 在傍晚/晚上服用一顆 100 毫克的膠囊，可以在我原本太累的時候給我足夠的精力工作，且不會明顯影響睡眠。
- 起床後服用 100-200 毫克或許可以取代咖啡來提神，且可能產生的耐受性積累較少。
考慮到咖啡因的使用是多麼廣泛，我驚訝地透過獨立研究發現，副黃嘌呤顯著延長了其效果的持續時間，而幾乎沒人理解這一點。我也對咖啡因和副黃嘌呤與腺苷受體相互作用的描述如此匱乏感到驚訝。這背後可能有一個文明缺陷的故事。
如果關於咖啡因——這種無處不在的促智藥——如此重要的一點連「極客」們都不知道，這證明了可能還有其他唾手可得的認知增強成果（low hanging fruit）。也就是說，我們預期在這個世界上會比在「極客已經知道這件事」的世界中看到更多唾手可得的成果。
基於副黃嘌呤的刺激劑在我看來就像是一個極其容易獲得、卻花了很長時間才被採摘的果實；科學界至少從 1980 年代初就已經知道咖啡因代謝和副黃嘌呤的腺苷受體拮抗作用，然而副黃嘌呤補充劑直到幾年前才出現。^([9])
- ^([1]) 咖啡因可以輕易穿梭於大腦和血液之間。這意味著，由於擴散作用，大腦中（心理刺激作用介導之處）的濃度緊隨血液中的濃度。當我說「排出」時，我指的是分子從循環中移除，從而降低其在血液（和大腦）中的濃度。這主要由腎臟完成，分子最終進入尿液。
- ^([2]) 這裡的數據驚人地難以確定；請參閱相對效力章節。
- ^([3]) 我的猜測是，平衡耐受性大致是平衡有效濃度曲線下面積（AUC，每天）的函數。
- ^([4]) 標籤上寫著每天不要超過 300 毫克。我猜這源於建議的每日咖啡因最高攝入量 400 毫克，這在體內會代謝成約 300 毫克的副黃嘌呤。
- ^([5]) 連結的專利似乎主張將副黃嘌呤作為膳食補充劑使用的任何用途，劑量範圍在 2-800 毫克之間。
- ^([6]) 難道就不會有副黃嘌呤代謝緩慢的人嗎？我想 enfinity 並沒有動力去問這個問題。
- ^([7]) 請注意，報告的值通常是 Ki/Kd，這是此定義的倒數。這些值的含義是配體達到 50% 受體佔用率所需的濃度（即 1:1 的機率比）。
- ^([8]) 為什麼會有這麼大的差異？我不知道。一個想法是，由於腺苷受體是 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)，用單一數字來總結配體的結合親和力可能並不合理。這是因為 GPCR 有兩種不同的狀態，而配體對不同狀態的結合親和力可能不同。
- ^([9]) 這也證明了某些情況在最近發生了變化。例如：監管變化，或者其他技術發展實現了副黃嘌呤的廉價大規模生產。