2022 年 LessWrong 的一篇關於 食慾素（orexin）與追求更多清醒時間 的文章指出，食慾素致效劑（orexin agonists）可以安全地減少人類的睡眠需求。文章引用了增加食慾素分泌的「短眠者」基因突變，以及演化出更高食慾素敏感度、同時睡眠減少 80% 的洞穴魚作為例子。幾位評論者討論了臨床試驗、胚胎篩選，以及為何短眠基因沒有在演化中普及的謎題。

我認為整個方法都搞反了，並留下了一則評論：

食慾素是能量代謝的訊號。除非訊號系統本身損壞（例如第一型嗜睡症，是由自體免疫破壞分泌食慾素的神經元引起的），否則修復訊號所指向的底層現實，比偽造訊號更好。

當我開始補充甘胺酸（glycine）後，我的睡眠效率明顯提高了。大多數現代飲食的人攝取量都不足；我們每天能合成約 3 克，但需求量可達 10 克以上，因為在祖先環境中，我們會攝取更多的結締組織或其熬製的湯。甘胺酸對修復過程至關重要，同時也能觸發 NMDA 受體來降低核心體溫，從而使入睡過程更順暢。

在撰寫那篇評論時，我回顧了 Chris Masterjohn 關於 甘胺酸需求量 的頁面。他估計總需求量為每天 10 到 60 克，高標針對健康狀況不佳的人。我剛寫到甘胺酸會降低核心體溫。如果這兩者之間有關聯呢？

發燒是否是因為你過度缺乏甘胺酸，以至於無法透過甘胺酸所支持的更精確機制來對抗感染，才發生的現象？

甘胺酸透過冷卻身體幫助我們睡眠

關於甘胺酸改善睡眠的既定解釋是它能降低核心體溫。甘胺酸有助於活化大腦主生理時鐘（視交叉上核，簡稱 SCN）中的 NMDA 受體。這會導致皮膚附近的血管擴張，將熱量從核心排出到體表。身體需要降低核心體溫才能入睡，而甘胺酸加速了這一降溫過程。在老鼠實驗中，手術破壞 SCN 會消除甘胺酸促進睡眠和降低體溫的效果。

甘胺酸在我們睡眠時清理線粒體

你的線粒體產生能量，並作為副產品產生活性氧（ROS）——這是一種會損害蛋白質、脂質和 DNA 的化學侵略性分子。ROS 在清醒期間會累積。Amber O'Hearn 在 2024 年的論文「睡眠中能量可用性的訊號」中綜合了相關證據，證明這種累積是驅動睡眠需求的關鍵訊號：清醒產生 ROS，ROS 累積觸發睡眠，而睡眠則清除它們。

一項 黑腹果蠅研究 測試了多種不同基因突變的短眠突變株。所有這些果蠅都比正常果蠅更容易受到氧化壓力的傷害。當研究人員強迫正常果蠅多睡覺時，這些果蠅在氧化壓力下的存活率更高。而當他們專門減少神經元中的 ROS 時，果蠅的睡眠減少了，彷彿睡眠需求部分消失了。他們的結論是：氧化壓力驅動了睡眠需求，而睡眠是身體進行氧化清理的時間。

身體主要的細胞內抗氧化劑是穀胱甘肽（glutathione），這是一種由三種胺基酸組成的分子：麩胺酸、半胱胺酸和甘胺酸。在許多情況下，甘胺酸是 穀胱甘肽生成的瓶頸：你有足夠的其他兩種成分，但沒有足夠的甘胺酸來跟上進度。如果你缺乏甘胺酸，你就無法製造足夠的穀胱甘肽，睡眠期間清除 ROS 的速度會變慢，你需要更多的睡眠才能達到同樣的清除程度。這是一個從甘胺酸缺乏到睡眠需求增加的完整機制鏈，且完全獨立於 NMDA 體溫路徑。

大多數人都可以補充更多甘胺酸

甘胺酸被歸類為「非必需」胺基酸，因為身體可以自行合成，主要是從另一種稱為絲胺酸的胺基酸轉化而來。但身體每天僅產生約 3 克。估計的總需求量範圍從 每天 10 到 60 克 不等，具體取決於健康狀況，因為甘胺酸在生產穀胱甘肽、肌酸、血紅素、嘌呤、膽鹽和膠原蛋白時會被大量消耗。

在祖先環境中，這不是問題。傳統飲食包含富含膠原蛋白的結締組織，如皮膚、肌腱、軟骨和骨頭湯，其中約 33% 是甘胺酸。以肌肉肉類為主並丟棄結締組織的現代飲食，大幅削減了甘胺酸的攝取量。

一組研究人員估計，大多數人透過 降低膠原蛋白代謝率 來適應這種缺陷，讓受損的膠原蛋白隨年齡增長而累積，這可能是導致關節炎、皮膚品質下降和其他老化後果的原因。其他人則指出，甘胺酸缺乏的標記出現在素食者、低蛋白飲食者、營養不良康復中的兒童以及孕婦的尿液中。

發燒是對抗感染的 B 計畫；甘胺酸支持 A 計畫

發燒會減緩病原體複製，使免疫細胞移動更快、繁殖更多，幫助它們更有效地吞噬病原體，觸發保護性壓力反應蛋白的產生，並加速抗體生成。但發燒在代謝上非常昂貴（每攝氏度約增加 10% 到 13% 的代謝率），並會導致顯著的不適和組織壓力。

甘胺酸能為同樣的功能提供幾種更廉價的替代方案。

巨噬細胞是吞噬病原體並協調發炎反應的免疫細胞。它們表面有 甘胺酸敏感的氯離子通道。當甘胺酸與這些通道結合時，它會讓細胞冷靜下來：氯離子流入，改變細胞的電荷，從而抑制產生發炎分子所需的鈣訊號。這些分子被稱為細胞激素（這裡重要的是 TNF-alpha、IL-1-beta 和 IL-6），它們是驅動發燒反應的主力。甘胺酸會抑制這些促炎細胞激素的產生，同時增加抗炎細胞激素 IL-10 的產生。

細胞焦亡（Pyroptosis）是一種發炎性的細胞死亡形式，對抗感染的免疫細胞會自我引爆，將其發炎內容物釋放到周圍組織中。這對於消除病原體很有用，但會造成附帶的組織損傷。甘胺酸能 防止巨噬細胞在細胞焦亡過程中破裂，且不會阻礙細胞內殺死病原體的內部機制。巨噬細胞可以在不自毀的情況下完成工作。在動物敗血症模型中，甘胺酸治療提高了存活率。

還有細胞外基質。膠原蛋白是人體內含量最豐富的蛋白質，構成組織的結構基質，並作為防止病原體擴散的物理屏障。膠原蛋白的三分之一是甘胺酸。一項針對 127 名志願者的三年研究（非隨機或雙盲，因此請謹慎參考）發現，在每日服用 10 克甘胺酸的 85 人中，只有 16 人發生病毒感染，且全部發生在第一年，嚴重程度和持續時間均有所減輕。對照組報告感染頻率沒有變化。提出的機制是，充足的甘胺酸支持膠原蛋白代謝，維持細胞外基質作為抵禦病毒入侵的機械屏障。

甘胺酸充足的生物體可以透過這些標靶機制對抗感染，不需要激進地升高核心體溫。甘胺酸缺乏的生物體則會將恆溫器調得更高、持續更久。

體溫升高直接損害病原體複製。細菌在 39°C (102°F) 下的生長速度確實比 37°C (98.6°F) 慢。任何可存活劑量的甘胺酸都無法改變這種生物化學事實。但發燒的 程度 和 持續時間 可能會受到甘胺酸狀態的顯著調節，因為發燒在全身層面完成的許多事情（免疫細胞功能、發炎控制、組織保護），甘胺酸都能透過標靶分子機制完成。

這引出了一個可測試的預測：甘胺酸和穀胱甘肽狀態高的人，在面對同等感染時，應該會產生較低的發燒，同時保持同等或更好的結果。我不知道是否有人直接研究過這一點，因為沒有人以這種方式提出問題。但這些機制碎片都已發表。有些是公認的（甘胺酸在穀胱甘肽合成中的作用、巨噬細胞氯離子通道），有些則較為初步（細胞外基質/感染研究）。它們只是散落在不同的文獻中（睡眠生物學、胺基酸代謝、先天免疫學、細胞焦亡研究），還沒有人將它們聯繫起來。

甘胺酸透過 SCN 的冷卻效果與其免疫益處無關

還記得本文開頭提到的 NMDA 體溫路徑嗎？那個讓我注意到這種巧合的路徑。事實證明，作為睡眠與免疫之間的聯繫，它是一個「紅鯡魚」（誤導線索）。睡眠路徑（甘胺酸作用於 SCN 中的 NMDA 受體以冷卻核心）和免疫路徑（甘胺酸作用於巨噬細胞上的氯離子通道以防止細胞焦亡）是完全獨立的。它們涉及不同的受體、不同的細胞類型和不同的器官系統。

因此，當我注意到甘胺酸會降低體溫且病人需要更多甘胺酸時，我對於它們之間存在聯繫的直覺是對的，但原因卻與我最初想的完全不同。NMDA 路徑與此無關。我擁有一個正確的信念（「甘胺酸、體溫和疾病是有聯繫的」），這恰好是真的，但我的理由（「因為 NMDA 受體和體溫調節」）是錯誤的。這是一個 蓋提爾問題（Gettier case）！

但錯誤的理由引導我提出了正確的問題。

甘胺酸最終被證明確實是一種合法的退燒藥

在 兔子實驗 中，直接注射到大腦腦室的甘胺酸減少了由兩種不同觸發因素引起的發燒：感染期間白血球釋放的物質（白血球致熱原）和前列腺素 E2（這是大腦恆溫器在疾病期間用來調高溫度設定點的特定分子）。這與入睡機制的運作不同。睡眠路徑將恆溫器從 37°C (98.6°F) 降低到 36.5°C (97.7°F) 以幫助入睡。退燒效果則是防止恆溫器在感染期間被調高到 39°C (102°F)。

因此，甘胺酸直接抑制發燒（這可能會干擾上述的可測試預測），且不相關地在睡眠前降低核心體溫，並不相關地以減少感染相關發炎（進而升高體溫）的方式改善特定免疫反應。三條獨立的路徑，沒有明顯的機制聯繫，卻都消耗著同一種簡單、廉價、且現代飲食供應不足的胺基酸。

實務考量

甘胺酸粉很便宜，每克約 2 到 3 美分。它帶有微甜味，易溶於水。除了高劑量可能導致胃腸不適外，在補充劑量下沒有已知的毒性；每天 60 克的劑量曾用於精神分裂症的試驗。對於大多數人來說，每天分次服用 10 到 15 克（部分隨餐，部分睡前）可以解決估計的缺乏問題。睡前 3 克是專門針對改善睡眠的研究劑量。

這不是全面的營養建議。例如，半胱胺酸是穀胱甘肽生成的另一個瓶頸，攝取少量動物蛋白或患有急性疾病的人，可能會從補充 NAC（N-乙醯半胱胺酸）和甘胺酸中受益。

或者，你可以像你的祖先那樣飲食：骨頭湯、帶皮禽肉、牛尾、豬皮和其他富含膠原蛋白的食物。每攝取 10 克肌肉肉類蛋白質，搭配 1 克膠原蛋白，大致可以恢復祖先的甘胺酸與甲硫胺酸比例。

在尋求藥物干預來無視生物訊號之前，值得問一問該訊號是否準確地報告了一個你可以透過輸入物修復的問題。食慾素告訴你的身體其能量代謝狀況。發燒告訴你的身體其免疫狀態。如果你沒有提供這些系統運作所需的底質，訊號就會反映出這一點，而正確的反應是提供底質，而不是殺掉信差。

參與討論