致幻物質在臨床試驗中表現依然未達預期

本週我想探討迷幻藥（psychedelics）的現狀。這些改變心智的物質不知何故已從次文化跨越到臨床研究的主要焦點。像是在神奇蘑菇中發現的裸蓋菇素（psilocybin）等化合物，正被探索用於各種健康應用，包括治療憂鬱症、創傷後壓力症候群（PTSD）、成癮，甚至肥胖。

在過去的十年中，我們看到科學界對這些藥物的興趣呈爆炸式增長。 但大多數迷幻藥的臨床試驗規模較小，且飽受挑戰困擾。許多試驗結果平淡無奇或尚無定論。

本週早些時候發布的兩項研究證明了研究這些藥物有多麼困難。在我看來，它們也展示了這些物質被過度炒作到了什麼程度。

對於該領域的一些人來說，炒作不見得是一件壞事。讓我解釋一下。

這兩項新研究都聚焦於裸蓋菇素治療憂鬱症的有效性。它們都試圖解決迷幻藥試驗中最大的挑戰之一：科學家稱之為「盲法」（blinding）的問題。

測試新藥有效性的最佳方法是進行隨機對照試驗。在這些研究中，一些志願者接受藥物，而另一些人則接受安慰劑。為了公平比較，志願者不應該知道他們得到的是藥物還是安慰劑。

這在迷幻藥研究中幾乎是不可能做到的。 幾乎任何人都能分辨出自己是服用了一劑裸蓋菇素還是顆偽藥。幻覺是一個明顯的破綻。儘管如此，這兩項新研究背後的作者仍試圖克服這一挑戰。

在其中一項研究中，一個德國團隊將 144 名患有難治性憂鬱症的志願者分為高劑量或低劑量裸蓋菇素組，或是給予「活性」安慰劑（具有自身生理影響但無幻覺效果），並配合心理治療。在他們的試驗中，志願者和研究人員都不知道誰拿到了藥物。

服用裸蓋菇素的志願者確實顯示出一些改善——但這並不比服用安慰劑的人所經歷的改善顯著更好。雖然服用裸蓋菇素的人在六週後的症狀減輕幅度較大，但「[兩者結果] 之間的差異使得研究結果尚無定論，」作者寫道。

到目前為止，這並不是什麼好消息。

第二項研究的作者採取了不同的方法。加州大學舊金山分校（UCSF）的 Balázs Szigeti 及其同事轉而研究迷幻藥和傳統抗憂鬱藥的所謂「開放標籤」（open label）研究。在這些研究中，志願者知道他們何時服用迷幻藥，也知道他們何時服用抗憂鬱藥。

該團隊評估了 24 項此類試驗，發現……迷幻藥並不比傳統抗憂鬱藥更有效。令人失望的結果。

「當我啟動這項研究時，我想成為一名很酷的迷幻藥科學家，證明即使考慮到盲法問題，迷幻藥也比傳統抗憂鬱藥好得多，」Szigeti 說。「但不幸的是，數據結果恰恰相反。」

他的研究也凸顯了另一個問題。

在傳統抗憂鬱藥物的試驗中，安慰劑效應相當強大。憂鬱症狀通常使用量表來衡量，在試驗中，抗憂鬱藥通常能使該量表上的症狀降低約 10 分。安慰劑則能降低約 8 分。

當藥物監管機構查看這些結果時，結論是相對於安慰劑，抗憂鬱藥能額外降低 2 分。

但在迷幻藥研究中，活性藥物與安慰劑之間的差異要大得多。 英國愛丁堡大學臨床精神病學名譽教授 David Owens 表示，這部分是因為服用迷幻藥的人知道自己服用了藥物，並期待藥物能改善他們的症狀。

但這也部分歸因於對那些知道自己沒拿到藥物的人產生的影響。Szigeti 說，當你拿到安慰劑時是很明顯的，這可能會令人失望。科學家早就承認「反安慰劑」（nocebo）效應是安慰劑的「邪惡雙胞胎」——基本上，當你預期感覺更糟時，你就會感覺更糟。

拿到安慰劑的失望感略有不同，Szigeti 稱之為 「知曉安慰劑效應」（knowcebo effect）。「這有點像負面的迷幻效果，因為你已經發現自己服用的是安慰劑，」他說。

這種現象會扭曲迷幻藥試驗的結果。Szigeti 說，傳統抗憂鬱藥試驗中的安慰劑能改善 8 分症狀，而迷幻藥試驗中的安慰劑僅能改善 4 分。

如果活性藥物同樣改善了約 10 分，這會讓迷幻藥看起來比安慰劑多改善了約 6 分。Szigeti 說，這「給人一種效果巨大的錯覺」。

那麼，為什麼過去那些較小規模的試驗會受到如此多的關注？許多試驗都發表在頂級期刊上，並伴隨著令人屏息的新聞稿和媒體報導。即使是那些尚無定論的研究也是如此。我經常在想，如果這些研究調查的是任何其他藥物，它們可能根本沒有見報的機會。

「沒錯，沒人會理會，」Szigeti 表示同意。

Owens 說，部分原因是從事心理健康工作的人非常渴望新的治療方法。自選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）出現以來的 40 年左右時間裡，幾乎沒有什麼創新。「精神病學被舊理論所束縛……我們不需要另一種治療憂鬱症的 SSRI，」他說。但 Szigeti 說，這也是因為迷幻藥本身就很迷人。「迷幻藥很酷，」他說。「在文化上，它們令人興奮。」

我經常擔心迷幻藥被過度炒作——擔心人們可能會產生誤解，認為它們是心理健康疾病的萬靈丹。我擔心弱勢群體可能會因自我實驗而受到傷害。

Szigeti 持不同觀點。他說，考慮到我們已知安慰劑效應有多麼有效，或許炒作並不完全是一件壞事。「安慰劑反應是對獲益的預期，」他說。「患者預期的反應越好，他們的情況就會越好。」他說，抑制炒作最終可能會降低這些藥物的療效。

「歸根結底，醫學的目標是幫助患者，」他說。「我認為大多數 [心理健康] 患者並不在乎他們感覺好轉是因為預期心理和安慰劑效應，還是因為活性藥物的作用。」

無論如何，我們需要確切知道這些藥物在起什麼作用。也許它們能幫助一些憂鬱症患者，也許不能。承認迷幻藥試驗相關陷阱的研究至關重要。

「這可能是令人興奮的時代，」Owens 說。「但非常重要的是，我們要做好這項 [研究]。這意味著要睜大眼睛看清事實。」

本文首發於《麻省理工科技評論》（MIT Technology Review）的生物技術週報 The Checkup。若想在每週四收到該郵件並搶先閱讀此類文章，請在此註冊。