在某種程度上，「熱量攝入與消耗」（CICO）必然是正確的。但這些變數並非獨立存在。身體對運動的反應是產生飢餓感，對熱量赤字的反應則是產生疲勞。即便撇開這些不談，身體知道自己想要多少食物，如果你不給它，它會用越來越大的音量提醒你，直到你屈服為止（當然並非所有身體都如此，但安靜的胃並非 GLP-1 類藥物的目標市場）。新一代藥物 GLP-1 受體激動劑透過告訴你的身體「你已經吃過了」（即使你沒吃）來提供逃離後者陷阱的方法，但這會讓許多人感到疲倦。最新的 GLP-1 藥物 Retatrutide 或許也能逃脫這個陷阱，其機制之美讓我幾乎不敢置信。

雷根糖如何變成脂肪

遺憾的是，為了理解 Retatrutide 的美妙之處，你必須先學習身體能量代謝的基礎知識。我很抱歉。

你可能聽說過線粒體（mitochondria），它是細胞的發電廠。這意味著線粒體攝取糖、蛋白質或脂肪（的成分），並將其轉化為 ATP，進而為細胞內的化學反應提供動力。這相當於一座利用核能、煤炭和水力發電的發電廠，將電力裝入小電池並郵寄到你家。

糖是一種理想的燃料，因為它能非常迅速地產生 ATP，且在緊急情況下可以在無氧狀態下進行。你的身體致力於維持血液中特定的糖濃度，以便細胞在需要時可以攝取更多。這對你的大腦尤為重要，因為大腦主要靠糖運作。

脂肪是身體的長期能量儲存。如果你攝取了脂肪而沒有立即燃燒，它會直接加入脂肪細胞（adipose cells）。你未使用的膳食糖分也會轉化為脂肪並儲存在相同的細胞中。這是有益的，因為脂肪的空間效率非常高，但將糖轉化為脂肪的過程在熱量效率上卻很低：在轉化過程中，你會損失糖分中 10-25% 的能量（這意味著你從一顆雷根糖中獲得多少熱量，取決於你是立即燃燒糖分，還是將其儲存為脂肪稍後燃燒）。

在適當的情況下（這裡用詞含糊，因為我還沒找到關於這種情況何時發生的滿意解釋），脂肪會分解成脂肪酸，像糖一樣循環，直到細胞將其吸入以產生 ATP。脂肪酸的分解也會產生酮體，這是在斷食期間為大腦提供動力的物質。分解脂肪以產生 ATP 需要幾分鐘的時間。

因此，糖運作迅速，但佔用大量儲存空間，容易與附近的蛋白質發生不良反應，且在滲透壓上不穩定*。脂肪空間效率高且不具活性，但分解緩慢，且頻繁轉化代價高昂。糖原（Glycogen）則介於兩者之間——它是一種能量儲備，分解成糖的速度比脂肪產生脂肪酸快，但比原始糖更穩定。如果你曾吃過一頓高碳水大餐，發現體重秤上的數字增幅遠超熱量計算的結果，那就是糖原在作怪。每克糖儲存時會伴隨 3-4 克水，因此它可以在不觸及脂肪細胞的情況下引起體重的劇烈波動。

你的肌肉中存有糖原，供高強度活動時個人使用。你的肝臟中也有一大部分，用於調節全身的血糖。如果你的血糖過低，肝臟會將糖原分解成葡萄糖並釋放到血液中，供任何需要的器官抓取。如果你熟悉耐力運動中的「撞牆期」：那就是你的身體耗盡了糖原。你的「第二道勁」（second wind）則是脂肪被足量釋放。通常情況下，你的身體寧願使用糖原而非脂肪，因為糖原在與糖的往返轉化中幾乎不損失能量，而脂肪則損失很多。

發電廠管理員

管理這些能量儲備是一個複雜的激素網絡。

當你的血糖偏高時，胰島素 會被釋放，觸發包括肌肉和脂肪細胞在內的某些細胞從血液中攝取糖分並加以利用。1 型糖尿病患者產生的胰島素不足。2 型糖尿病患者雖然產生胰島素，但其細胞對其反應較弱（稱為 胰島素阻抗）。

當你的血糖偏低時，升糖素（glucagon）會觸發肝臟分解糖原以釋放糖分，提高血糖，抑制胰島素，並給你更多能量。它也會較弱地觸發脂肪分解。升糖素還會觸發皮質醇的釋放。

皮質醇 被冠以「壓力激素」的惡名，但唯一比高皮質醇壓力更糟的是低皮質醇壓力。如果你在叢林中撞見老虎，你會想要皮質醇。它還會增加血糖和能量水平（以提供逃離老虎的能量）。用於奔跑的能量聽起來對減肥有好處，但經驗表明，皮質醇會促進脂肪儲存和肌肉分解，並增加胰島素阻抗。這可能就是單純提高升糖素不會導致體重減輕的原因。

類升糖素胜肽-1（GLP-1）是告訴大腦「我正在吃東西」的激素之一。它由腸道中的熱量、胃中的膽汁，甚至是知道即將進食的意識所觸發。它能抑制食慾和升糖素（防止糖原分解），增加胰島素（從而增加細胞對糖的攝取），並減緩食物在腸道中的移動。

葡萄糖依賴性促胰島素多肽（因歷史原因簡稱為 GIP）也會由腸道中的熱量觸發。它能促進胰島素敏感性（意味著特定的胰島素分子會促使細胞攝取更多糖分）和脂肪儲存。

我多次使用「激素 X 執行 Y」這種說法，但這有點誤導。激素或多或少是隨意的分子，它們的形狀本身沒有意義，就像「吐司」這個詞本身並不代表「暴露在高溫乾燥熱源下的麵包」或「舉杯祝酒」一樣。激素的意義來自於它們激活的受體。激素受體是跨越細胞膜的分子。

受體的「外部」端等待被激素分子激活。當它被激活時，受體的「內部」端會執行……某些動作。那個動作可能取決於激活分子、細胞類型、細胞內部的狀況、月相……

[改編自 維基百科]

激素通常被描述為「鎖與鑰匙」模型。問題在於，鎖和鑰匙是精密儀器。

[改編自 維基共享資源]

……而激素和受體則是團塊（blobs）。有些團塊完全不匹配，有些像鎖裡的鑰匙一樣契合（強親和力），有些則像不太能連鎖但足夠接近的拼圖碎片（弱親和力）。受體的特異性遠低於鎖，即使是以某種激素命名的受體，與激素之間也不是 1:1 的關係。例如，GLP-1 受體（GLP1R）對 GLP-1 有強親和力，但對升糖素也有弱親和力，因為它們的團塊形狀足夠接近。

[升糖素（紅色）和升糖素受體（藍色）] [改編自 PDB101]

我提到這一點是因為某些被稱為 GLP-1 的藥物會作用於多個受體，這對於理解 GLP-1 類藥物至關重要。

GLP-1 藥物如何運作？

因此，GLP-1 胜肽激素透過激活受體來告訴大腦你已經吃過了，不需要更多食物。那麼 GLP-1 這一類藥物是如何運作的呢？

索馬魯肽（Semaglutide，即 Ozempic 和 Wegovy）僅激活 GLP1 受體。我們已經解釋了這為何有幫助，但代價通常是疲勞。

替澤帕肽（Tirzepatide，即 Zepbound）激活 GLP1R 和 GIPR，雖然沒人確定後者為何有幫助，但它似乎確實有效。

Retatrutide（尚無商品名）激活 GLP1R、GIPR 和升糖素受體。升糖素受體促進糖原和脂肪的分解，供身體作為能量使用。你可能希望這本身就能導致體重減輕，但在實踐中並非如此。即便有效，永久升高的升糖素也會將血糖提高到不良水平並持續不良的時間。但 GLP-1 非常擅長管理血糖。如果有一種方法能讓它不讓你感到疲倦……

因此，升糖素和 GLP-1 的正面效果（燃燒更多能量/減少進食）具有協同作用，而它們的負面效果（血糖升高/疲勞）則相互抵消。這種優雅程度在生物化學中鮮見。

單純服用這些激素不會有太大幫助，因為這三者的半衰期都不到 10 分鐘。你需要 24 小時全天候靜脈注射才能維持足夠長的水平以發揮作用。

這就是大型製藥公司發揮作用的地方。這三種藥物都對激素的化學結構進行了微調，這些修改不會影響其作為「鑰匙」的功能，但會減緩身體消化它的能力（之所以能做到這一點，是因為鑰匙的契合是模糊的而非精確的）。替澤帕肽和 Retatrutide 經過進一步修改，以適應它們針對的額外受體。這相對容易，因為 GLP-1、升糖素和 GIP 都是胜肽激素，意味著它們由氨基酸組成，替換一個氨基酸很容易（嗯，與修改其他類型的激素相比算容易）。

然後，化學家將這種改變後的胜肽激素分子連接到一條脂肪酸鏈上。這些酸在幾天內被慢慢剝離：當最後一個被移除時，剩餘的分子會短暫地進入其鎖/受體，然後被消化（但速度不像未經修改的激素那麼快）。由於這種移除是以緩慢、可預測的速度發揮作用，它分散了分子的可用性，讓你獲得與靜脈滴注相同的效果，且每天劑量更低。於是，脂肪成了毀滅自身的工具。

副作用

提醒一下，我只是一個在網上閱讀資料並記錄下來的女士，我找不到更好的版本這一事實應該讓所有相關人員感到羞愧。話雖如此。

這三種 GLP-1 藥物的常見副作用是消化系統不適和注射部位反應。前者合乎邏輯——GLP-1 會干擾你的消化，所以你會預期副作用出現在那裡。後者可能是注射量和 pH 值的綜合結果。

疲勞是另一個常見副作用（報告比例僅為 7%，而安慰劑組為 3%，但軼事證據顯示情況似乎更嚴重）。目前尚不清楚這直接源於藥物，還是身體對熱量赤字的正常保護反應。目前還沒有數據，但 Retatrutide 的第三種作用機制（模仿升糖素）可能會抵消疲勞，甚至給人更多能量（來自一位幸運者的體驗報告）。

這方面也沒有數據，但如果 GLP-1 因熱量赤字而導致疲勞，我想知道它們對免疫系統有何影響，免疫系統是首批遭受能量預算削減影響的系統之一。

減肥的人通常會同時失去肌肉和脂肪。使用 GLP-1 減肥的人，肌肉流失率可能會略高，或者他們可能只是被篩選出來不太運動的人群。舉重和蛋白質攝取會有所幫助（請注意，這可能需要規劃才能納入你新的、更低的熱量預算中）。

在囓齒動物研究中，索馬魯肽 和 替澤帕肽 都被發現會增加甲狀腺腫瘤的發生率。目前還沒有 Retatrutide 的數據，但沒有理由預期它會有所不同。目前還不清楚這種大鼠實驗結果是否會轉移到人類身上，因為囓齒動物有多種因素使其更容易患甲狀腺癌。如果你有甲狀腺癌家族史或一種名為 MEN2 的疾病，GLP-1 類藥物可能不適合你。

另一個擔憂是藥物相互作用。GLP-1 顯然會與其他影響血糖的藥物產生相互作用，因此要謹慎。據我們所知，它們不會影響消化藥物的肝酶產生，這排除了一個主要的藥物相互作用來源。然而，它們會導致藥物在腸道中停留更長時間，這可能會增加其有效劑量。任何對體重高度敏感的藥物，如華法林（warfarin）或鋰鹽（lithium），在減肥過程中都需要監測。

結論

我不喜歡每個人都永遠依賴一種化合物來減輕現代性造成的問題，這點我和其他人一樣。但我對這個解決方案的優雅程度感到意外地印象深刻（這種感覺在抗抑鬱藥上是沒有的，抗抑鬱藥雖然有極佳的經驗結果，但我們對其運作原理僅有極其模糊的了解）。雖然不確定這是否應該讓我感覺好些，但事實確實如此。

*滲透壓不穩定意味著存在半透膜，且由於某種原因，水穿過膜的方向在一個方向上多於另一個方向。在這種情況下，細胞內外「想要」擁有相同的糖百分比，但如果細胞塞滿了糖，那會吸引過多的水，導致細胞破裂。如果細胞的糖分比環境少，它會洩漏並可能脫水致死；這也是細菌難以在蜂蜜中生存的原因之一。